Ревматоиден артрит: Учените спират увреждането на тъканите
Хората с ревматоиден артрит имат повреден механизъм в имунната си система. Поправянето му може да спре възпалението и увреждането на тъканите, които болестта нанася върху синовиалната тъкан, която покрива и защитава ставите.
Това бяха заключенията, до които стигнаха учените от Медицинското училище в Станфордския университет в Калифорния, след като демонстрираха как експериментално съединение е в състояние да възстанови дефектния механизъм в миши модел на ревматоиден артрит (RA).
Изследване, което сега се появява в списанието Природна имунология съобщава как изследователите са идентифицирали повредата в помощните Т клетки на имунната система и как тя променя поведението им.
Проф. Корнелия М. Уеянд, която е шеф на имунологията и ревматологията, е старши автор на изследването.
Тя и нейните колеги обясняват, че след като дефектните помощни Т клетки влязат в синовиалната тъкан, те призовават агресивни имунни клетки и предизвикват възпаление и разрушаване на нормалните синовиални клетки.
Те проведоха тестове върху мишки с присадки на човешка синовиална тъкан, които са се възпалили след инжекции на помощни Т клетки от хора с RA.
Експерименталното съединение изключва дефектния механизъм в човешките помощни Т клетки и намалява възпалителния им ефект при мишките.
Екипът се надява скоро да започнат клинични изпитвания на човека за съединението или за едно от неговите производни.
Ревматоиден артрит и имунната система
RA е заболяване, което причинява подуване, скованост и болка в ставите. Други симптоми включват гадене, умора и случайни трески.
Заболяването засяга около 1 на 100 души. Въпреки че може да удари на всяка възраст, по-често се среща при възрастни хора. Освен това жените са по-склонни да го развият, отколкото мъжете.
Експертите не са точно сигурни какво причинява RA. Те стигнаха до заключението, че това е автоимунно заболяване, при което имунната система атакува здравата тъкан по същия начин, както атакува болестни бактерии и вируси.
При RA имунната система многократно атакува синовията, която е меката лигавица на ставите, която спира костите да се разтърсват.
Разрушаването на синовията се случва и при остеоартрит. В този случай обаче щетите възникват от износването, съпътстващо стареенето.
Възпалението, което се появява при RA, може да увреди и други части на тялото. Например може да удвои риска от сърдечни заболявания.
Проф. Weyand отбелязва, че въпреки че съществуващите лекарства могат да облекчат симптомите на RA, те не коригират заблудените имунни клетки.
Тя и нейните колеги научиха, че дефектните помощни Т клетки отклоняват вътрешните им клетъчни ресурси от производство на енергия към създаване на „армия от възпалително потомство“.
„Тази клетъчна армия“, обяснява проф. Weyand, „излиза от лимфните възли, проправя път към синовиалните тъкани, пребивава там и предизвиква възпалително увреждане, което е отличителен белег на ревматоидния артрит.“
Дефектните клетки отклоняват употребата на глюкоза
Неотдавнашното проучване се основава на предишна работа, в която екипът наблюдава определени разлики в помощните Т-клетки на здрави хора и на тези с RA.
Например те забелязаха, че в RA помощните Т клетки имат ниски нива на АТФ, което е молекула, която всички клетъчни процеси използват като енергийни единици.
Въпреки това, въпреки ниските нива на АТФ, анормалните клетки изпращат глюкоза, за да помогнат за създаването на нови клетъчни материали, вместо да произвеждат повече АТФ. Изработването на нови клетъчни материали просто причинява допълнителни щети.
При здрави хора помощните Т клетки не се държат така. Това е така, защото когато усещат ниски нива на АТФ, те отклоняват глюкозата към създаване на повече АТФ.
Механизмът, който помага на Т клетките да усещат ниско АТФ, разчита на молекула, наречена АМРК, която следи съотношението на АТФ и два от основните продукти, в които се разгражда.
Когато съотношението на ATP към тези продукти на разпадане падне под определено ниво, AMPK задейства превключвател, който отклонява глюкозата от производството на клетъчни материали към производството на ATP гориво.
„Когато къщата ви е студена - обяснява проф. Уайанд, - трябва да хвърлите дървените трупи в камината си, а не да ги използвате, за да построите нова къща в задния си двор.“
Причина за неуспеха да се следи ATP
В неотдавнашното проучване проф. Weyand и нейният екип разкриха причината, поради която AMPK не успява да наблюдава правилно ATP в помощни Т клетки при хора, които имат RA.
Те идентифицираха механизма, който активира AMPK. Механизмът, който трябва да се осъществи на повърхността на лизозомите, включва малка група химикали, прикрепени към AMPK.
Лизозомите са малки торбички вътре в клетките, които играят няколко различни роли. В една роля те действат като рециклиращи клетъчни отломки. Те могат да изпълняват и няколко други задачи, благодарение на набор от рецептори, ензими, канали и различни други протеини, които те спортуват на външните си мембрани.
Една от ролите на лизозомата е да позволи на AMPK да се вмъкне в голям протеинов комплекс на повърхността си. След това AMPK може да отклони глюкозата обратно, за да направи АТФ в помощните Т клетки, които са паднали под прага на АТФ.
За новото проучване проф. Weyand и нейният екип сравняват помощни Т клетки от 155 души с RA и същия брой здрави хора. Те също ги сравняват с клетки от индивиди с други видове автоимунни заболявания.
Те откриха, че помощните Т-клетки от хора с RA, тези в добро здраве и тези с други автоимунни заболявания, имат същото количество AMPK.
Разликата обаче е, че молекулите AMPK в Т-клетките помощници на ревматоидния артрит остават неактивни и не се появяват на повърхностите на лизозомите.
Също така, на молекулите AMPK в тези проби с RA липсва отличителна черта, която присъства в тези на здравите и други автоимунни проби. Липсваха им молекули миристинова киселина в задната част.
Ремонт на механизма
Изследователите установяват, че Т-клетките помощници на ревматоиден артрит също съдържат много по-ниски нива на ензима NMT1. Този ензим помага да се прикрепи миристинова киселина към задните краища на протеините.
При по-нататъшно разследване екипът установи, че „опашките“ на миристиновата киселина помагат да се прикрепи AMPK към повърхността на лизозомите.
Когато изследователите повишиха нивата на NMT1 в ревматоидните помощни Т клетки, те откриха, че клетките отделят по-малко възпалителни молекули.
И накрая, екипът откри, че експерименталното съединение A769662 може да активира AMPK, дори когато всъщност не е прикрепено към лизозомна повърхност.
Съединението „обърна” възпалителния изход на Т-клетките помощници на ревматоиден артрит в миши модел. Той също така намалява тенденцията на Т-клетките помощници да „инфилтрират и увреждат човешката синовиална тъкан в мишките“.
„Знаем как тези имунни клетки подхранват лошото им поведение. И сега показахме, че можем да обърнем това поведение и да накараме тези клетки да се държат както трябва. "
Проф. Корнелия М. Уеянд
