Как генетичните различия влияят на риска от биполярно разстройство?
Свежи прозрения от скорошно проучване на генетиката и биологията на биполярното разстройство могат да подобрят диагностиката и лечението на инвалидизиращото състояние.
Така заключиха учените от Института за учене и памет Picower в Масачузетския технологичен институт (MIT) в Кеймбридж, които извършиха новото изследване.
В предишна работа те вече бяха показали, че протеин, наречен кандидат-ген за пластичност 2 (CPG2), помага да се регулира силата на синапсите в мозъчните вериги. Синапсите са съединителите, чрез които нервните клетки или невроните предават химически сигнали помежду си.
В по-новите изследвания изследователите установяват, че мозъкът на хората с биполярно разстройство съдържа необичайно ниски нива на CPG2.
Те също така свързват специфични варианти в гена за CPG2 с дисфункция в синапсите. Същите тези генетични разлики се случват при хора с биполярно разстройство.
Екипът съобщава за констатациите в статия, която сега е публикувана в списанието Молекулярна психиатрия.
„Това е рядка ситуация“, казва старши автор на изследването Ели Недиви, която е професор в катедрите по биология и мозък и когнитивни науки в MIT, „където хората са успели да свържат мутации, генетично свързани с повишен риск от психично разстройство, с основната клетъчна дисфункция. "
„За биполярно разстройство това може да е единственото“, добавя тя.
Тя и нейните колеги не предполагат, че генетичните варианти, които са разкрили, всъщност причиняват биполярно разстройство.
Това, което те предлагат обаче, е, че наличието на тези специфични генетични различия може да направи хората по-податливи на биполярно разстройство.
Например в лабораторни модели те понякога наблюдават дисфункция на синапсите с комбинирани, а не единични варианти.
Биполярно и роля на CPG2 в синапсите
Според Националния институт по психично здраве около 4,4% от възрастните в САЩ ще имат биполярно разстройство в даден момент от живота си.
Хората с биполярно разстройство изпитват епизоди на мания и депресия, които водят до екстремни промени в настроението, нивата на активност и енергията.
Епизодите са много по-тежки от „възходите и паденията“, които засягат повечето хора. Те могат много да затрудняват извършването на ежедневни задачи, да се разбирате с хора, да учат и да продължават кариера.
Биполярното разстройство е основна причина за инвалидност и висока смъртност от самоубийство. Наркотиците не винаги действат и не всеки с биполярно изпитание ще получи пълно възстановяване между епизодите.
Проф. Недиви и нейният екип от много години изучават синапси.
Те откриха, че CPG2 влияе на синаптичната сила, като помага да се регулира броят на рецепторите за химичните сигнали, които преминават между невроните.
Нисък CPG2, свързан с биполярно разстройство
Генът, който съдържа инструкциите за получаване на CPG2, е Spectrin Repeat, съдържащ ядрен плик протеин 1 (SYNE1).
При научаването, че проучванията са имали свързани варианти в SYNE1 за повишен риск от биполярно разстройство, екипът реши да изследва основната биология в светлината на собствените си открития за CPG2.
Изследователите започнаха с изследване на мозъчната тъкан след смъртта от различни мозъчни банки.
Пробите идват от хора, които са получили диагноза биполярно разстройство или други психиатрични състояния, които споделят някои от неговите симптоми, като шизофрения или тежка депресия. Те също така изследват проби от лица, които не са имали нито едно от тези състояния.
Изследванията разкриха, че само мозъчна тъкан от хора с биполярно разстройство съдържа значително по-малко CPG2.
Биполярните проби не показват по-ниски нива на други протеини, за които е известно, че играят роля в синаптичните функции: само CPG2 е по-нисък.
"Нашите открития", пишат авторите, "показват специфична връзка между ниските нива на CPG2 и честотата на [биполярно разстройство], която не се споделя с пациенти с шизофрения или тежка депресия."
Търсете връзки към SYNE1 варианти
След това изследователите са използвали инструменти за дълбоко секвениране, за да търсят SYNE1 варианти в биполярни проби от мозъчна тъкан, които са показали намалени нива на CPG2.
Те фокусираха усилията си върху областите на гена, които контролират експресията на CPG2 и следователно количеството, което клетките произвеждат.
В отделно упражнение те също претърсиха геномни архиви, за да идентифицират варианти в CPG2-кодиращите региони на SYNE1. Разликите в това кодиране могат да повлияят на структурата и функцията на протеина.
В експерименти с култивирани неврони, екипът след това изследва клетъчните ефекти на двата типа варианти: тези в CPG2-променящия експресията регион на SYNE1 и тези в кодиращата област за протеина.
Ефекти от единични и комбинирани варианти
Резултатите показаха, че някои генни варианти, променящи експресията, нямат ефект върху нивото на CPG2, докато други го променят значително.
Екипът също така намери два примера за сдвоени варианти, които намаляват експресията на CPG2, но които нямат ефект като единични варианти.
Имаше и набор от резултати в експериментите с варианти за кодиране на протеини. Те идентифицираха SYNE1 разлики, които променят структурата или функцията на CPG2 по специфични начини.
Например един SYNE1 вариант намалява способността на CPG2 да се прикрепя към „бодлите“, които съдържат възбуждащи синапси, докато друг нарушава циклирането на рецепторите в синапсите.
Констатациите разкриват колко конкретни SYNE1 разликите, които се появяват при хора с биполярно разстройство, могат да нарушат функцията на протеин, който играе ключова роля в връзките в мозъчните вериги.
Сега са необходими допълнителни изследвания, за да се определи как биполярно разстройство може да се развие от такива клетъчни смущения.
Проф. Недиви и нейният екип планират да изследват ефекта на някои от вариантите върху поведението при животните. Те също така искат да разгледат по-отблизо някои от нарушените клетъчни процеси и как биха могли да ги поправят.
Успоредно с тези проучвания, те ще продължат да изследват човешки проби, за да разберат повече за специфичните генни варианти и връзките им с риска и развитието на биполярно разстройство.
