Двойната атака с две съществуващи лекарства унищожава рака на белия дроб
Разрушителното изследване заключава, че употребата на две съществуващи лекарства може успешно да лекува някои видове рак на белия дроб. Изследването се задълбочава в комплекта за молекулярно оцеляване на белодробните тумори.
Понастоящем ракът на белия дроб е водещата причина за смъртност от рак в Съединените щати, причинявайки почти 160 000 смъртни случая всяка година.
Много от тях се управляват от онкогена KRAS. KRAS е основен ген, но в своята мутантна форма е важна стъпка в генерирането на много видове рак.
Повече от 30 години онкогенът KRAS е във фокуса на научните изследвания. Намирането на начин за премахване на зъбите му би било ключово при лечението на редица видове рак.
Като част от това усилие, вместо да насочват директно гена, някои учени са се фокусирали върху пътища, свързани с грешния ген.
Един път на интересни центрове върху инсулина и инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF-1). Този път помага за регулиране на поглъщането на хранителни вещества в клетката, като й осигурява енергията и суровите съставки, от които се нуждае, за да расте.
Ако доставката на гориво на туморната клетка може да бъде прекъсната, нейният поход може да бъде спрян. Не е ясно обаче дали KRAS онкогените разчитат на този конкретен път и в клиничните изпитвания резултатите не са обнадеждаващи.
Всъщност едно проучване при мишки установи, че туморите на белите дробове всъщност стават по-агресивни след потискане на пътя.
Атакуване на пътища, свързани с KRAS
Невъзмутим, екип от детската болница в Бостън в Масачузетс използва нов подход. В проучването с мишки, споменато по-горе, сигналната пътека за инсулин / IGF-1 е само частично затворена. В последното проучване обаче беше използвана генетична техника, която го изключи изцяло.
За целта учените са кръстосали два щама генетично модифицирани мишки. Първият е добре използван модел за рак на белия дроб, задвижван от KRAS, а другият е мишка, използвана за изследване на диабет, на която липсва инсулин / IGF-1 сигнализация.
В модела на мишките с диабет пътят на инсулин / IGF-1 е дезактивиран от заличаването на два гена: Irs1 и Irs2. Те кодират „адаптерни“ протеини, които са от съществено значение за безпроблемното протичане на пътя на инсулин / IGF-1.
„Нашето проучване използва силен начин за блокиране на инсулин / IGF-1 сигнализиране и разглежда дългогодишен въпрос при KRAS-мутантния рак на белия дроб. Когато използвате генетика, резултатите могат да бъдат по-убедителни. “
Старши автор на изследването д-р Нада Калаани, асистент в Медицинското училище в Харвард, Бостън, Масачузетс
Използвайки новия си модел, учените демонстрираха, че чрез потискане на двата адаптерни протеина сигнализацията за инсулин / IGF-1 се блокира и белодробните тумори се потискат значително:
„Почти всички животни в този модел на рак на белия дроб обикновено умират в рамките на 15 седмици от активирането на KRAS“, казва Калаани. „Но тези, които загубиха както Irs1, така и Irs2, бяха напълно добре - почти не видяхме тумори за 10 до 15 седмици.“
Това откритие е важно, тъй като лекарствата, които блокират сигнализирането за инсулин / IGF-1, вече се използват и са свободно достъпни.
Резултатите са публикувани тази седмица в Известия на Националната академия на науките. Въпреки че предварителните констатации са обнадеждаващи, изследователите са знаели, че има още работа; ракът е сложна, непрекъснато морфираща болест с ужасяваща способност за заобикаляне на медицинските интервенции.
Превъзхождащ рак на белия дроб
За да наблюдава дали раковите клетки са били в състояние да се придвижват около тази нова пътна преграда, екипът е оставил животните да живеят по-дълго, за да види какво се е случило след това.
Както обяснява Калаани, „Достатъчно [около], около 16 седмици, започнахме да виждаме някои тумори. И така, ние попитахме как тези туморни клетки успяха да преодолеят загубата на Irs1 и Irs2? "
Отговорът беше намерен в нивата на основни клетъчни градивни елементи: аминокиселини. Туморните клетки, в които липсват адаптерните протеини, не успяха да преместят аминокиселини в клетките си, въпреки изобилието, доставено извън клетката.
„Факторите на растеж, като IGF-1, казват на клетките, че хранителните вещества са наоколо - казва Калаани, - така че когато потискате тяхната сигнализация, туморните клетки не поемат аминокиселините и мислят, че са изгладнели.“
"Но открихме, че туморните клетки могат да компенсират това и да разграждат собствените си протеини, за да генерират аминокиселини."
И така, задвижваните от KRAS тумори изхвърлиха извита топка: те отново измислиха заобиколно решение. Като се разграждат - в процес, известен като автофагия - те могат да генерират суровината, от която се нуждаят, за да процъфтяват.
Изследователите обаче бяха една крачка напред.
Насочване на рак на прохода
Вече са налични лекарства, които инхибират разграждането на протеини. Те включват хлорохин, който понастоящем участва в редица проучвания на лекарства за рак, и бортезомиб, който блокира протеазомите (структури за смилане на протеини) и вече се използва за лечение на миелом.
Когато двете зъбци на атаката бяха комбинирани, резултатите бяха повече от обнадеждаващи. Те откриха, че туморните клетки без Irs1 и Irs2 не растат добре и когато се добавят инхибиторите, растежът спира почти напълно.
Сега ще са необходими допълнителни проучвания, за да се разбере как тези два вида лекарства могат да взаимодействат при пациент. Това обаче е значителен пробив и изследователите са развълнувани да стигнат до следващата фаза.
„Нашата работа се опитва да идентифицира метаболитни зависимости и уязвимости в туморите“, казва Калаани. „Ако идентифицираме сътрудници, бихме искали да проведем клинично изпитване при недребноклетъчен рак на белия дроб, съчетаващ IGF-1 инхибитори с инхибитори на автофагия или протеазомни инхибитори.“
Тествайки до точката на пречупване всяка част от комплекта за оцеляване на туморни клетки, изследователите един ден ще победят рака.
